Per molti anni l’obesità è stata considerata solo un disordine dello stile di vita ed una sorta di fallimento personale per non saper limitare l’introito energetico e non sapere aumentare i consumi, suggerendo che questo disordine può essere compensato solo da una restrizione calorica. Gli studi degli ultimi 30 anni hanno consentito di rovesciare questo paradigma e di evidenziare chiaramente come l’obesità sia una malattia cronica al pari dell’ipertensione arteriosa, del diabete mellito e delle malattie cardiovascolari.
Le nuove conoscenze
Gli studi scientifici recenti hanno stabilito che l’obesità è una malattia con basi biologiche, sostenuta da alterazioni delle vie del sistema nervoso centrale che controllano il bilancio energetico. Quindi, quelli sono i bersagli su cui bisogna agire: i centri del cervello che regolano l’appetito e la sazietà.
Così come accade per l’ipertensione arteriosa o per il diabete, in cui un diverso stile di vita è di aiuto (ad esempio, la riduzione della quantità di sale o di zucchero con la dieta e l’aumento dell’attività fisica), spesso, però, da solo non è sufficiente a portare ad un beneficio significativo e una terapia medica specifica diventa necessaria; così l’obesità deve essere considerata una malattia cronica che richiede un trattamento continuo associato ad un cambiamento dello stile di vita.
Con l’acquisizione di nuove conoscenze sulle cause dell’obesità deve, quindi, modificarsi l’approccio al paziente con eccesso di peso che non deve essere stigmatizzato ma aiutato in un percorso integrato farmacologico e di stile di vita.
I nuovi farmaci
La scoperta che i farmaci agonisti del recettore di Glucagon like peptide-1 (GLP1-RA) a certe dosi interagisco con specifici circuiti neuronali dell’ipotalamo che regolano l’appetito ha consentito di aprire nuovi orizzonti terapeutici del sovrappeso e dell’obesità. GLP-1 è un ormone prodotto da alcune cellule dell’intestino in risposta ai nutrienti e stimola la produzione di insulina da parte del pancreas in relazione al loro contenuto di glucosio. Oltre ad avere un’azione a livello dell’apparato gastroenterico e del pancreas, questo ormone agisce a livello del Sistema Nervoso centrale.
In Italia sono disponibili due farmaci approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per il trattamento dell’eccesso di peso corporeo in associazione ad un cambiamento dello stile di vita (aumento dell’attività fisica e riduzione dell’apporto calorico): Semaglutide (Wegovy® Novo Nordisk) e Tirzepatide (Mounjaro® Eli Lilly).
La somministrazione di Semaglutide (Wegovy®) una volta alla settimana si associa ad una riduzione media del peso corporeo di circa 15% nel 50% dei pazienti, alla riduzione del rischio cardiovascolare, al miglioramento della composizione corporea e alla riduzione della steatosi (fegato grasso). Gli effetti sul peso corporeo continuano, inoltre, ad essere presenti, nel corso della terapia, per oltre 4 anni. Inoltre, i farmaci GLP-1 RA sono efficaci nel ridurre il peso corporeo anche nei pazienti che sono stati precedentemente sottoposti ad interventi di chirurgia bariatrica.
L’altro farmaco disponibile nel percorso di riduzione del peso corporeo è Tirzepatide® (Mounjaro®); si tratta di un farmaco agonista recettoriale del polipeptide insulinotropico glucoso-dipendente (GIP) e del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1), altamente selettivo per i recettori umani di GIP e GLP-1. Entrambi i recettori di GIP e GLP-1sono espressi nelle aree del cervello importanti per la regolazione dell’appetito; studi negli animali hanno dimostrato che Tirzepatide® attiva le cellule nervose nelle regioni del cervello coinvolte nella regolazione dell’appetito.
La terapia con Mounjaro® alle dosi massimali una volta alla settimana si associa ad una riduzione del peso corporeo del 20% nel 50% dei pazienti. Tirzepatide® negli Stati Uniti d’America è stato approvato anche per il trattamento della sindrome delle Apnee Notturne dei pazienti con obesità.
Nel corso della terapia con farmaci GLP-1 RA, possono insorgere effetti indesiderati, principalmente di tipo gastrointestinale (nausea, senso di ripienezza dello stomaco, talora vomito); si tratta di disturbi che si verificano più spesso all’inizio della terapia e che spesso si riducono o scompaiono andando avanti con la terapia. Sono stati segnalati eventi avversi maggiori inclusi i calcoli della colecisti, la pancreatite, l’ostruzione intestinale, e la gastroparesi, peraltro, non frequenti.
Altri effetti collaterali, quali un maggior rischio di carcinoma della tiroide, di ideazione suicidaria, e di polmonite ab ingestis, non sono stati confermati in ampi studi. Uno studio recente ha confermato un aumento del rischio di neurite ottica anteriore ischemica non arteritica di 2-4 volte rispetto alla popolazione generale, rimanendo, comunque un evento raro (4-10 casi per 100.000 abitanti nella popolazione generale).
La decisione di eseguire una terapia medica con Semaglutide (Wegovy®) o con Tirzepatide (Mounjaro®) deve derivare da un’attenta analisi dei rischi e dei benefici che scaturisce dalla valutazione clinica del singolo paziente, tenendo in considerazione che l’obesità è una malattia cronica responsabile di un aumento dell’ipertensione arteriosa, del diabete mellito, delle apnee notturne, dell’ipercolesterolemia, della steatosi epatica, delle malattie cardiovascolari. Inoltre, secondo recenti studi, si associa ad un aumento della mortalità che va dal 22 al 91%, essendo responsabile, negli Stati Uniti d’America di 1 decesso su 6.
Il nuovo orientamento
In conclusione, le evidenze disponibili suggeriscono:
1. Che l’obesità è una malattia cronica con basi biologiche, responsabile di molteplici complicanze.
2. Che non è più giustificata la stigmatizzazione dei pazienti con eccesso di peso.
3. Che lo stile di vita ha sicuramente un ruolo soprattutto nella gestione dei pazienti in sovrappeso o con obesità lieve non complicata.
4. Che nei pazienti con un eccesso di peso complicato dovrebbe essere presa in considerazione una terapia farmacologica specifica ed efficace come quella con agonisti del recettore per GLP1.
5. Che la disponibilità di agonisti del recettore per GLP1 è di grande aiuto non solo nella riduzione del peso corporeo, ma anche nella gestione e prevenzione delle complicanze dell’obesità.
6. Che un percorso integrato caratterizzato da un cambiamento di stile di vita individualizzato associato ad un supporto farmacologico è il trattamento innovativo oggi disponibile e basato sulle evidenze scientifiche.
Fonti: Friedman JM. On the causes of obesity and its treatment: the end of the beginning Cell Metabolism Cell Metabolism 37, March 4, 570-577, 2025