Ipofisi

L’ipofisi è una ghiandola endocrina di piccole dimensioni situata alla base del cervello, dietro alla radice del naso, in una tasca ossea denominata sella turcica. L’ipofisi regola la secrezione degli ormoni di altre ghiandole endocrine “periferiche” che includono la tiroide, le ghiandole surrenali, i testicoli e le ovaie, per mezzo di ormoni specifici che sono l’ormone tireotropo (TSH), l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), e le gonadotropine (FSH e LH), rispettivamente. Inoltre, produce l’ormone della crescita (GH) e la prolattina. L’ipofisi rilascia nella circolazione sanguigna questi ormoni che hanno un’azione a livello di organi e ghiandole distribuite nell’organismo; queste ghiandole endocrine periferiche producono a loro volta altri ormoni che attraverso il sangue esercitando un  segnale di ritorno sull’ipofisi (meccanismo di feed-back). Una volta venuti a contatto con l’ipotalamo e con l’ipofisi questi ormoni “periferici” forniscono un segnale in base al quale l’ipofisi aumenta o riduce la propria produzione di ormoni, in base alle necessità dell’organismo. L’ipofisi è collegata all’ipotalamo (una parte del cervello) attraverso il peduncolo ipofisario ed è proprio attraverso il peduncolo che il cervello regola la funzione dell’ipofisi.

Il Prof. Bogazzi, specialista in endocrinologia, ha sviluppato competenze specifiche nel campo della malattie dell'ipofisi e sarà lieto di incontrare pazienti con problemi legati all'ipofisi, per visite private negli studi di Pisa, Roma e Milano. 

La forma più comune di tumore ipofisario è l’adenoma (adeno significa ghiandola e oma tumore); la maggior parte degli adenomi ipofisari prende origine dalla parte anteriore dell’ipofisi denominata adenoipofisi e sono quasi sempre benigni, spesso con una risposta favorevole alle terapie. Alcuni tumori rispondono meglio alla terapia medica mentre per altri è preferibile quella chirurgica. Raramente, è necessario ricorrere alla radioterapia esterna e ancor più raramente ad alcune forme di chemioterapia.

Incidenza dei tumori dell’ipofisi

I tumori ipofisari rappresentano circa il 12-19% di tutti i tumori dell’encefalo, essendo la forma che più comunemente si riscontra nelle persone adulte dopo i meningiomi e i gliomi. Studi epidemiologici hanno rilevato che piccoli adenomi e lesioni cistiche dell’ipofisi sono di frequente riscontro. Si stima che circa il 20-25 % della popolazione generale possa avere un piccolo adenoma asintomatico dell’ipofisi e che  in circa il 10% sia rilevabile alla risonanza magnetica. Tali adenomi, spesso, non causano sintomi e, in linea generale, non richiedono una terapia medica o chirurgica specifica.

I tumori ipofisari si possono riscontrare ad ogni età ma la loro incidenza aumenta con l’età. I tumori ipofisari che producono un eccesso di ormoni (adenomi secernenti o funzionanti) si ritrovano più frequentemente nei giovani adulti, mentre quelli che non producono ormoni (adenomi non-secernenti o non funzionanti) tendono a manifestarsi più spesso nei soggetti più anziani.

Il nostro Centro per le malarttie dell'ipofisi a Pisa, ha acquisito, nel corso degli anni competenze specifiche nella diagnosi e cura dei pazienti con malattie ipofisarie rare e complesse

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come la malattia di Cushing e l’acromegalia

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come riportato nel Registro Toscano delle Malattie Rare:

  RTMR

I tumori ipofisari possono essere distinti in: 1) funzionanti, in base al tipo di ormone che producono in eccesso come la prolattina (PRL), l’ormone della crescita (GH), l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) o l’ormone tireotropo (TSH); in qualche caso l’adenoma produce contemporaneamente più di un ormone. Altri adenomi sono detti non funzionanti perché non producono ormoni in eccesso, ma, talora, per le dimensioni, possono danneggiare la funzione ipofisaria normale causando una ridotta produzione ormonale (ipopituitarismo); 2) in base alle dimensioni: microadenomi, se alla risonanza magnetica hanno un diametro inferiore a 10 mm o macroadenomi se di diametro maggiore; 3) in base all’aspetto delle cellule all’esame microscopico, dopo l’intervento chirurgico. Circa il 70% dei tumori sono funzionanti e i sintomi più comuni a cui sono associati dipendono dalla eccessiva produzione di ormoni.

Alcune manifestazioni come la mancanza di flussi mestruali (amenorrea), la produzione di latte al di fuori del periodo post-gravidanza (galattorrea), l’eccessiva crescita staturale o il cambiamento dell’aspetto (gigantismo o acromegalia), la sindrome di Cushing e manifestazioni da eccessiva  produzione di ormoni tiroidei possono rappresentare un campanello d’allarme di un adenoma ipofisario funzionante. In alcuni pazienti le manifestazioni dovute all’eccessiva produzione di ormoni può essere accompagnata da cefalea, alterazioni della vista, alterazioni del sonno e delle abitudini alimentari e talora da alterazioni della sete e della quantità di urine prodotte nell’arco della giornata(diabete insipido).

Le manifestazioni degli adenomi ipofisari non funzionanti sono legate all’effetto meccanico che questi tumori esercitano sull’ipofisi sana (ad es., stanchezza e perdita di energia, legati all’ipopituitarismo) e sulle strutture vicine (ad es., cefalea e riduzione della vista). Tuttavia, anche i tumori funzionanti, quando hanno grosse dimensioni, possono determinare effetti meccanici sull’ipofisi normale e sulle strutture del cervello vicine all’ipofisi in aggiunta ai sintomi legati all’eccessiva produzione di ormoni.

Adenoma ipofisario che produce prolattina

I Prolattinomi rappresentano il 30-40% di tutti i tumori ipofisari; si riscontrano più frequentemente nelle donne in età fertile, mentre negli uomini sono più frequenti nella quarta e quinta decade di vita; circa la metà sono microadenomi. Nelle donne gli elevati valori di prolattina determinano la mancanza di mestruazioni (amenorrea) e un’inappropriata produzione di latte (galattorrea) e la perdita del desiderio sessuale (libido); negli uomini le manifestazioni più rilevanti sono la riduzione della libido e il deficit erettile.

Adenoma ipofisario che produce ormone della crescita (acromegalia e gigantismo)

Rappresentano il 20% dei tumori ipofisari; più spesso si tratta di macroadenomi con estensione laterale, al di fuori della sella turcica dove in condizioni normali è contenuta l’ipofisi, verso il seno cavernoso. Non di rado si assiste a tumori misti che producono ormone della crescita e prolattina. Se si sviluppano durante l’infanzia sono responsabili di gigantismo, una rara condizione spesso dovuta a mutazioni di uno specifico gene (AIP); negli adulti che hanno raggiunto una statura definitiva le manifestazioni principali consistono nell’aumento delle mani e dei piedi  e della mandibola (acromegalia). Inoltre, l’eccesso di ormone della crescita, si associa ad una maggiore frequenza di diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattie cardiovascolari e polmonari e tumori. 

Adenoma ipofisario che produce ACTH

Rappresentano circa il 16% degli adenomi ipofisari e sono più comuni nelle donne. L’ACTH stimola  le ghiandole surrenali a produrre cortisolo. L’eccessiva  produzione di cortisolo è responsabile della sindrome di Cushing, caratterizzata da una facies a luna piena, eccessiva crescita di peli, nella donna, diradamento dei capelli, comparsa di smagliature rosse all’addome, un’obesità addominale marcata con riduzione della massa muscolare; inoltre, si verificano alterazioni della mestruazioni e comparsa di ipertensione arteriosa e diabete mellito, un aumentato rischio trombo-embolico.

Adenomi ipofisari che producono altri ormoni

Rappresentano meno dell’1% degli adenomi ipofisari e possono secernere TSH causando una condizione di ipertiroidismo, oppure secernere un eccesso di ormoni ipofisari che regolano l’ovaio e il testicolo (ormone follicolo stimolante, FSH e ormone luteinizzante, LH).

Adenoma ipofisario che non produce ormoni

Rappresentano circa il 25% dei tumori ipofisari e sono definiti anche con il nome di adenomi “null cells”, oncocitomi, adenomi corticotropi silenti, o gonadotropinomi o tireotropinomi silenti. In linea generale, si tratta di tumori a crescita molto lenta, responsabili di manifestazioni cliniche sfumate. Quando crescono oltre i confini della sella turcica possono esercitare un effetto compressivo sul chiasma ottico determinando un’alterazione della vista, oppure cefalea. Inoltre, possono danneggiare meccanicamente l’ipofisi normale causando una serie di sintomi dovuti alla mancanza di ormoni ipofisari (ipopituitarismo); in quest’ultima situazione, caratteristicamente, si manifesta un’affaticamento generale, un aspetto pallido e un’apatia con perdita della funzione sessuale.

Le neoplasie endocrine multiple

In rari casi gli adenomi ipofisari fanno parte di sindromi endocrine rare tra cui la MEN-1 (sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo 1), la sindrome di McCune-Albright, il complesso di Carney, la FIPA (sindrome degli adenomi ipofisari isolati famigliari).

La terapia medica

Sono disponibili farmaci efficaci per ridurre l’eccessiva produzione di prolattina (ad es. cabergolina); la cabergolina può determinare anche la riduzione delle dimensioni dell’adenoma secernente prolattina.  L’eccessiva produzione di ormone della crescita può essere contrastata dagli analoghi della somatostatina (ad es. sandostatina lar e lanreotide), usati anche in caso di adenomi che producono TSH; un antagonista del recettore dell’ormone della crescita (pegvisomant) può essere utilizzato quando gli analoghi della somatiostatina, o l’intervento chirurgico o la radioterapia non sono stati efficaci. Analoghi della somatostatina di ultima generazione (pasireotide) possono essere efficaci nei pazienti con adenomi ACTH-secernenti; in aggiunta, possono essere utilizzati farmaci che riducono la produzione di cortisolo (come ad es. il chetoconazolo, un antifungino).

La terapia chirurgica

L’obiettivo della terapia chirurgica è quello di rimuovere quanto tessuto tumorale è possibile. Può essere utilizzata per curare o ridurre l’eccessiva produzione ormonale o per ridurre l’effetto meccanico esercitato dal tumore ipofisario sugli organi vicini. L’approccio neurochirurgico più moderno  è quello transfenoidale (cioè attraverso il seno sfenoidale); durante l’operazione vengono utilizzati strumenti estremamente piccoli, il microscopio e l’endoscopio per rimuovere il tumore passando dal naso.

La terapia radiante

La terapia radiante è, in linea generale, usata quando la terapia chirurgica e quella medica non sono state sufficienti a curare il tumore. Esistono diversi tipi di terapia radiante: la terapia convenzionale frazionata, che prevede, in genere cinque sedute a settimana per 4-6 settimane; la radiochirugia stereotassica che è un tipo di radioterapia focalizzato su una zona tumorale spesso molto circoscritta e può essere effettuata mediante tecnica gamma-knife, acceleratore lineare modificato, cyber-Knife o radiazioni protoniche.

Molti pazienti con adenoma ipofisario devono continuare periodici controlli endocrinologici anche dopo la cura del tumore, perché devono assumere una terapia ormonale sostitutiva; in altri pazienti i controlli endocrinologici sono necessari perché anche a distanza di molti anni dalla radioterapia può svilupparsi un difetto di funzione dell’ipofisi ed in altri perché il tumore , sebbene benigno, può recidivare. In altri pazienti la sorveglianza può rappresentare la scelta più appropriata senza ricorrere al alcuna terapia.

Il difetto degli ormoni dell’ipofisi (Ipopituitarismo)

L’ipopituitarismo indica che l’ipofisi produce meno ormoni; il difetto può interessare un solo ormone o più ormoni assieme; quando tutti gli ormoni dell’ipofisi sono in difetto si parla di pan-ipopituitarismo.

L’ipopituitarismo può essere la conseguenza di traumi, danni vascolari, tumori, interventi chirurgici, terapia radiante, infiammazioni e cause genetiche sia dell’ipofisi che della parte di cervello che ne regola la funzione (ipotalamo).

Gli ormoni dell’ipofisi hanno una diversa resistenza agli insulti essendo l’ormone della crescita (GH)  il più sensibile, seguito dalle gonadotropine (FSH e LH), dall’ormone tireotropo (TSH) e infine dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Le manifestazioni cliniche dell’ipopituitarismo dipendono dal tipo di ormone mancante.

Difetto di ACTH e cortisolo (iposurrenalismo centrale)

Il deficit di ACTH determina una ridotta produzione di cortisolo dalle ghiandole surrenali (iposurrenalismo) che non differisce da quella osservata in caso di danno primitivo della corticale del surrene, rispetto alla quale però manca il difetto di aldosterone e l’aspetto abbronzato della pelle. Questo è il deficit ormonale più pericoloso per la vita del soggetto. In genere si sviluppa lentamente e i sintomi sono sfumati e progressivi nell’arco di settimane o mesi e possono comprendere perdita di peso, affaticamento, debolezza, depressione, apatia, nausea, vomito, anoressia (Vedi anche la sezione “Ghiandole Surrenali”).

La terapia consiste nella somministrazione di Hydrocortison o Cortone Acetato.

Difetto di TSH e di ormoni tiroidei (ipotiroidismo centrale)

Il deficit di TSH porta ad una ridotta produzione di ormoni tiroidei; le manifestazioni non sono differenti da quelle dell’ipotiroidismo primitivo (dovuto, cioè ad una malattia della tiroide che ne determina una ridotta funzione) e comprendono, ridotta energia, sonnolenza, intolleranza al freddo, pelle secca, costipazione, apatia, minore forza muscolare e ridotta attività mentale.

La terapia consiste nella somministrazione di ormone della tiroide.

Difetto di FSH e LH (Ipogonadismo centrale)

Il difetto di gonadotropine (FSH e LH) determina il blocco della funzione delle ovaie e dei testicoli; ne consegue, nelle donne, assenza di mestruazioni, riduzione del desiderio sessuale e infertilità, e osteoporosi e nell’uomo, infertilità, calmo del desiderio sessuale e deficit erettile e perdita dei caratteri sessuali secondari, come la barba.

La terapia sostitutiva con estro-progestinici nelle donne e quella con testosterone negli uomini è disponibile in varie formulazioni. Inoltre, quando è presente il desiderio di maternità o paternità può essere presa in considerazione la terapia con gonadotropine.

Difetto di ormone della crescita

L’ormone della crescita è necessario nei bambini per ottenere un regolare sviluppo staturale; tuttavia, da molti anni è noto che GH è necessario anche durante la vita adulta per mantenere una normale composizione corporea contribuendo a mantenere un’adeguata massa muscolare e ossea; inoltre, GH contribuisce a mantenere un adeguato livello di energia ed alcune funzioni mentali.

L’ormone della crescita è disponibile in forma iniettiva giornaliera.

Difetto di ormone antidiuretico (Diabete insipido)

Questa condizione si verifica in occasione di un danno della neuroipofisdi o ipofisi posteriore; può essere transitorio, in genere, dopo un intervento chirurgico sull’ipofisi oppure permanente, in caso di tumori, traumi o infiammazioni o danno del peduncolo ipofisario; la mancanza di ormone antidiuretico impedisce il riassorbimento di parte dell’acqua dal rene; ne consegue che, il paziente con diabete insipido perde molte urine (diversi litri nel corso della giornata) e conseguentemente deve bere molta acqua.

E’ disponibile l’ormone antidiuretico sotto forma di compresse o spray nasale.